AntiHistamin(II)

 ANTIHISTAMIN

Antihistamin adalah zat-zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dengan jalan memblok reseptor –histamin (penghambatan saingan). Pada awalnya hanya dikenal satu tipe antihistaminikum, tetapi setelah ditemukannya jenis reseptor khusus pada tahun 1972, yang disebut reseptor-H2,maka secara farmakologi reseptor histamin dapat dibagi dalam dua tipe , yaitu reseptor-H1 da reseptor-H2. Berdasarkan penemuan ini, antihistamin juga dapat dibagi dalam dua kelompok, yakni antagonis reseptor-H1 (sH1-blockers atau antihistaminika) dan antagonis reseptor H2 ( H2-blockers atau zat penghambat-asam).

 1.H1-blockers (antihistaminika klasik)

Mengantagonis histamin dengan jalan memblok reseptor-H1 di otot licin dari dinding pembuluh,bronchi dan saluran cerna,kandung kemih dan rahim. Begitu pula melawan efek histamine di kapiler dan ujung saraf (gatal, flare reaction). Efeknya adalah simtomatis, antihistmin tidak dapat menghindarkan timbulnya reaksi alergi
Dahulu antihistamin dibagi secara kimiawi dalam 7-8 kelompok, tetapi kini digunakan penggolongan dalam 2 kelompok atas dasar kerjanya terhadap SSP, yakni zat-zat generasi ke-1 dan ke-2.

a.       Obat generasi ke-1: prometazin, oksomemazin, tripelennamin, (klor) feniramin, difenhidramin, klemastin (Tavegil), siproheptadin (periactin), azelastin (Allergodil), sinarizin, meklozin, hidroksizin, ketotifen (Zaditen), dan oksatomida (Tinset).
Obat-obat ini berkhasiat sedatif terhadap SSP dan kebanyakan memiliki efek antikolinergis.

b.    Obat generasi ke-2: astemizol, terfenadin, dan fexofenadin, akrivastin (Semprex), setirizin, loratidin, levokabastin (Livocab) dan emedastin (Emadin). Zat- zat ini bersifat khasiat antihistamin hidrofil dan sukar mencapai CCS (Cairan Cerebrospinal), maka pada dosis terapeutis tidak bekerja sedative. Keuntungan lainnya adalah plasma t⅟2-nya yang lebih panjang, sehingga dosisnya cukup dengan 1-2 kali sehari. Efek anti-alerginya selain berdasarkan, juga berkat dayanya menghambat sintesis mediator-radang, seperti prostaglandin, leukotrin dan kinin.

2.H2-blockers (Penghambat asma)

    Obat-obat ini menghambat secara efektif sekresi asam lambung yang meningkat akibat histamine, dengan jalan persaingan terhadap reseptor-H2 di lambung. Efeknya adalah berkurangnya hipersekresi asam klorida, juga mengurangi vasodilatasi dan tekanan darah menurun. Senyawa ini banyak digunakan pada terapi tukak lambug usus guna mengurangi sekresi HCl dan pepsin, juga sebagai zat pelindung tambahan pada terapi dengan kortikosteroida. Lagi pula sering kali bersama suatu zat stimulator motilitas lambung (cisaprida) pada penderita reflux.

 Zat-zat yang berdaya antikolinergik dan sedative agak kuat

1.    Derivat Etanolamin (antiemetik,antivertigo dan alergi)
2.    Derivat Etilendiamin (gejala alergi, gatal akibat alergi)
3.    Derivat Propilamin
4.    Derivat Piperazin (pusing, antiemetik)
5.    Derivat Fenotiazin (vertigo, antiemetik)

TURUNAN PROPILAMIN

Obat dari kelompok ini memiliki daya antihistamin kuat. Beberapa turunan propilamin antara lain :

1.     a.) Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat

Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol. Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat . 

Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali

2.    b.) Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimetonmaleat/ CTM 

    Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5. Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar. Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.

3.     c.) Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat

    Merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super  imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinok - samin levorotatori yang lebih aktif.

4.     d.) Bromfeniramin maleat = Dometane maleat

    Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

5.     e.) Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer

    Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

TURUNAN PROPILAMIN TIDAK JENUH

a.)Pirobutamin fosfat USP; Pyronil fosfat;  (E)-1-[4-(4-Klorofenil)-3-fanil-2-butenil]pirolidin difosfat

    Berupa serbuk kristal putih yang larut dalam air panas sampai 10 %. Garam fosfatnya lebih mudah diabsorbsi daripada garam HCl nya

b.) Tripolidin HCl USP; Actidil HCl .  (E)-2-[3-(1-pirrollidinil)-1-p-tolil propenil)piridiimono hidroklorida

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan larutannya alkali terhadap lakmus.
Aktivitasnya terutama ditentukan pada isomer geometriknya dimana gugus pirolidinometil adalah trans terhadap gugus 2-piridil.

Studi farmakologi terbaru memastikan aktivitas tripolidin yang tinggi dan keunggulan isomer E terhadap isomer Z sebagai antagonis-H1

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral.

Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat.

Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H1 yang paling aktif.

Mereka tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini.

Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH2 - N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin.

Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.

Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin; 

E-Triprolidin aktivitasnya sekitar  1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin.

Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 Ao, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.

Farmakokinetik 

Dalam praktik terapetik obat harus dapat mencapai tempat kerja yang diinginkan. Dalam beberapa hal obat dapat diberikan langsung pada tempat kerjanya, seperti pemberian topikal obat anti inflamasi pada kulit atau membrane mukosa yang meradang, atau obat harus di Absorpsi dari tempat pemberiannya ke dalam darah dan didistribusikan ke tempat bekerjanya, dan akhirnya setelah memberikan efek obat harus dikeluarkan dengan kecepatan tertentu dengan cara inaktivasi metabolik (Metabolisme), Ekskresi atau keduanya.

Farmakodinamik 

Farmakodinamik adalah subdisiplin farmakologi yang memelajari efek biokimiawi, fisiologi obat serta mekanisme kerjanya. Tujuan memelajari mekanisme kerja obat adalah untuk meneliti efek utama obat, mengetahui interaksi obat dengan sel dan mengetahui urutan peristiwa serta spektrum efek dan respons yang terjadi.

TURUNAN PROMETAZIN

Promethazine adalah obat golongan antihistamin yang digunakan untuk mencegah rasa mual karena mabuk perjalanan. Obat ini umumnya tersedia dalam bentuk sirop yang juga digunakan untuk menangani beberapa kondisi, seperti:

• Mengatasi gangguan tidur atau insomnia.
• Menangani reaksi alergi yang timbul akibat pajanan debu, gigitan serangga, serbuk sari, dan bulu binatang.

Obat ini bekerja dengan cara menghambat histamin untuk meredakan reaksi alergi, serta mempengaruhi asetilkolin dan bagian tertentu pada otak untuk meredakan mual, nyeri, dan memberi efek penenang.

Promethazine – HCl Promethazine-HCl (C17H20N2S,HCl) adalah hidroklorida dari 10-(2-dimethylamnino-n-propyl) phenothiazine. Promethazine-HCl dapat dianalisis menggunakan spektrofotometri-UV akibat adanya gugus kromofor dan auksokrom.

    Memiliki aksi sebagai antikolinergik, antiemetikum, lokal anastesi, dan memiliki sifat sedatif. Digunakan sebagai obat mual (antiemetikum) pada kasus motion sickness atau mabuk perjalanan. Promethazine-HCl merupakan antagonis reseptor H1, sehingga berkompetisi dengan histamin bebas untuk berikatan dengan reseptor H1, agar histamin bebas tidak dapat berinteraksi dengan sisi aktif reseptor untuk mencegah timbulnya mual (Patil dkk., 2014). Promethazine yang tersedia dalam bentuk garam dengan hidroklorida menyebabkan sifatnya menjadi hidrofil. Sebagai akibat dari sifatnya yang mudah larut dalam air, maka akan memudahkan dalam pembuatan sediaan Fast Disintegrating Tablet, karena sayarat FDT yang baik adalah tidak meninggalkan residu, sehingga bahan-bahan yang digunakan harus larut dalam air.

Daftar Pustaka

Ganis S.G, Setiabudy R, Suiyatna. F.D. 1995. Farmakologi dan Terapi. Jakarta: UI Press.

Siswanto. 2000. Kimia Medisinal jilid 2. Jakarta : Airlangga.

Pertanyaan 

1. Tunjukkan gugus kromofor dari senyawa promethazin- Hcl

2. Apa yang terjadi jika pasien overdosis antihistamin feniranim maleat ? 

3. Metabolism dari Dekstrobromfeniramin maleat ?